August Wilhelm und Lieselotte Becht-Forschungspreis

Prof. Dr.med. Christina Magnussen

Etwa ein Drittel aller Herzpatienten leidet unter Schlafstörungen. Der Grund dafür war lange Zeit unbekannt. Beobachtet wurden erniedrigte Spiegel des Hormons Melatonin. Für die Bildung und Sekretion von Melatonin ist eine Drüse im Gehirn (Epiphysis cerebri) verantwortlich. Sie steuert maßgeblich den Schlaf-Wach-Rhythmus des Menschen. Die Forschungsgruppe um Dr. Karin Ziegler hat herausgefunden, dass es bei Herzerkrankungen zu einem Verlust von Nervensignalen für die Melatonin-produzierende Drüse kommt. Dies wiederum liegt an einem entzündungsbedingten Verlust von Nervenzellen in einem Ganglion (Ansammlung von Nervenzellkörpern), das sich im oberen Halsbereich befindet. Bei Herzschwäche ist dieses obere Halsganglion (SCG) deutlich vergrößert. Findet sich also ein vergrößertes SCG bei Menschen mit Herzschwäche, lässt sich die Schlafstörung erklären und die Patienten könnten womöglich von einer Behandlung mit Melatonin profitieren. Im Tierexperiment jedenfalls war es gelungen, mittels Melatonin wieder einen normalen Tag-Nach-Rhythmus zu erzeugen.

Die Arteriosklerose ist eine chronische Erkrankung, in deren Verlauf es zu Ablagerungen aus Blutfetten, Blutgerinnseln und Kalk in den Gefäßwänden kommt, die wiederum Entzündungen auslösen. Die Gefahr: Teile der Ablagerungen können sich lösen und die Gefäße verschließen, es drohen Herzinfarkt, Schlaganfall oder eine Durchblutungsstörung der Beine oder Arme (pAVK). Allein in Europa sterben jedes Jahr rund vier Millionen Menschen an dieser Gefäßerkrankung, die bislang lediglich symptomatisch therapiert werden kann. Der Biomediziner Dr. Sarajo Mohanta vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK) am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) hat nun mit einem internationalen Team herausgefunden, dass an Arteriosklerose erkrankte Blutgefäße und das Gehirn direkt über Nervenbahnen miteinander verbunden sind.

Die Behandlung bei koronarer Herzkrankheit mit der Implantation von Gefäßstützen (Koronarstents) per Herzkatheter ist seit langem etabliert. Gefäßengstellen werden aufgeweitet, die Stents halten die Herzkranzgefäße offen und gewährleisten so die Durchblutung des Herzmuskels. Teilweise verschließen sich aber die behandelten Stellen wieder (Restenose). Restenosen verursachen erneute Beschwerden, machen wiederholte Behandlungen erforderlich und sind mit erhöhter Sterblichkeit assoziiert. Auch Medikamentenbeschichtungen der Stents konnten das Problem bislang nicht vollständig lösen. Die Forschungsgruppe um Priv.-Doz. Dr. Thorsten Kessler hat einen wesentlichen Mechanismus entdeckt, der für Restenosen verantwortlich ist. Daran ist ein bestimmter Ionenkanal in der Zellmembran beteiligt – der Kationenkanal TRPC6. Er leitet zum Beispiel Kalzium-Ionen in die Gefäßmuskelzellen. Das hat Einfluss darauf, ob sich die Wand der Koronararterie verdickt oder nicht. Aus den Forschungsresultaten ergibt sich die Chance einer neuen Therapieoption, um künftig Restenosen zu verhindern, nämlich indem man die Beschichtung der Stents mit TRPC6-Hemmern versieht. Dies wird nun weiter erforscht.

Erwachsene mit angeborenen Herzfehlern (EMAH) haben zeitlebens ein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen. Deshalb müssen sie unter anderem häufig gerinnungshemmende Medikamente (Antikoagulanzien) einnehmen. Dazu stehen seit einigen Jahren neben dem etablierten Standardmedikament Marcumar (Wirkstoff der sog. Vitamin-K-Antagonisten) neue orale Antikoagulanzien (NOAC) zur Verfügung. Der Einnahmemodus der NOAC ist einfacher und das Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder Nahrungsmitteln vergleichsweise geringer, was zur Attraktivität der neuen Wirkstoffe beiträgt. Die Forschungsgruppe OptAHF aus Münster hat nun jedoch in einer Sicherheitsanalyse an mehr als 44.000 EMAH Patienten der BARMER Krankenkasse gezeigt, dass diese nicht generell von der NOAC Gabe profitieren: Es kommt sogar häufiger zu (Thrombo-) embolien, schwerwiegenden Herzereignissen als auch vermehrt zu Blutungen im Vergleich zu Marcumar. Auch die Sterblichkeit erwies sich unter NOAC als signifikant erhöht. Daher, so die Studienleiterin PD Dr. E. Freisinger, könne der Einsatz von NOAC bei Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern nicht als Standard empfohlen werden sondern sollte ausgewählten Einzelfällen vorbehalten sein.

Die Aortenklappenstenose ist die häufigste Herzklappenerkrankung im höheren Erwachsenenalter. Ist die Aortenklappe verengt, wird das Blut nicht mehr ausreichend in den Körper gepumpt: Es kann zu einer fortschreitenden krankhaften Veränderung des Herzmuskels, beispielsweise durch Vermehrung des Bindegewebes im Herzmuskel (Fibrose), kommen – eine chronische Herz - schwäche kann die Folge sein. In den vergangenen zehn Jahren hat sich der kathetergestützte Aortenklappenersatz (TAVI) über die Leistenarterie als Alternative zum chirurgischen Eingriff bei einer fortgeschrittenen Aortenstenose, insbesondere bei älteren Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko, durchgesetzt. Bei diesem schonenden Verfahren wird die verkalkte Aortenklappe zur Seite gedrückt und eine neue Herzklappe mittels Katheter in Position gebracht. Dr. Beuthner ist in seiner Arbeit zwei bislang ungeklärten Fragen nachgegangen: Welchen Einfluss haben die typischen Gewebeveränderungen bei einer kardialen Fibrose auf die Umbauprozesse des Herzens? Und: Wie wirken sich diese auf die Behandlungsergebnisse von Patienten mit schwerer Aortenstenose nach einer TAVI aus? Hierfür wurde 100 Studienpatienten während des kathetergestützten Aortenklappenersatzes (TAVI) zusätzlich eine Gewebeprobe aus der linken Herzhauptkammer entnommen. Die Probe diente dazu, einen möglichen Zusammenhang zwischen der kardialen Fibrose, dem Überleben nach Klappenersatz, der Erholung des Herzens und dem Befinden der Patienten zu untersuchen. Das Ergebnis: Die Vermehrung des Bindegewebes im Herzen verzögert die Erholung der Herzfunktion und mindert die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einer TAVI-Prozedur.

Bei Herzinfarkt-Verdacht zählt jede Minute: für den Patienten, aber auch für den Notfallmediziner in der Klinik. Der Herzinfarkt zählt mit rund 47.000 Sterbefällen pro Jahr zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Der rasche und zuverlässige Nachweis oder Ausschluss eines akuten Herzinfarktes ist daher von höchster Bedeutung. Nach Auswertung der Daten von über 22.600 Herznotfallpatienten hat der Kardiologe PD Dr. med. Johannes Neumann, Universitäres Herz- und Gefäßzentrum Hamburg und Klinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE), gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam einen Online-Risikokalkulator entwickelt.

In Deutschland leiden mehrere Millionen Menschen an Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen und benötigen für eine Regulierung ihres Herzrhythmus einen Herzschrittmacher oder Implantierbaren Defibrillator (Defi). Beide Herzimplantate können störanfällig auf starke elektromagnetische Felder reagieren und dadurch ein gefährliches Aussetzen der Pumparbeit des Herzens bewirken bzw. fälschlicherweise Schockabgaben provozieren. Elektroautos erzeugen ein elektromagnetisches Feld und weil deren Verbreitung sowie Nutzung auch durch Herzpatienten zunehmen dürfte, ist das Interesse der Herzmedizin an Untersuchungen, ob diese Störeinflüsse bedenklich sein können, groß. Weil es dazu bislang an aussagekräftigen Studien mangelte, hat der Kardiologe Dr. med. Carsten Lennerz, Oberarzt am Deutschen Herzzentrum München (DHM), eine Untersuchung durchgeführt, die klären sollte, ob für Schrittmacher- und DefiPatienten bedenkliche Störeinflüsse von Elektroautos ausgehen – beim Fahren des Autos und beim Aufladen. Dr. Lennerz und Kollegen haben vier Elektroauto-Modelle mit dem (bei Untersuchungsbeginn) höchsten Marktanteil bei 108 Probanden mit Herzschrittmacher bzw. Defi aller Hersteller getestet. Die Untersuchungen ergaben keinen Hinweis darauf, dass von den Elektroautos für Herzpatienten bedenkliche elektromagnetische Interferenzen ausgehen, die die Herzimplantate in ihrer Funktion stören könnten. Eine dauerhafte Entwarnung sei allerdings nicht möglich.

Einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung neuer wirksamerer Rhythmusmedikamente hat PD Dr. med. Constanze Schmidt vom Herzzentrum der Universitätsklink Heidelberg mit Untersuchungen eines Zweiporendomänen (K2P)-Kaliumkanals im Herzen von Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Pumpfunktion der linken Herzkammer und mit Vorhofflimmern entdeckt. Im Fokus der Untersuchungen steht der Zweiporendomänen-Kaliumkanal K2P3.1 (TASK-1). Dieser TASK-1-Kaliumkanal ist wesentlich an der Bildung sogenannter Aktionspotenziale in Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) von Patienten mit Vorhofflimmern und mit systolischer Herzinsuffizienz beteiligt. Beim Aktionspotenzial handelt es sich um eine kurzzeitige Änderung des elektrischen Erregungszustands innerhalb einer Muskelzelle, der für die Pumpbewegung der Herzkammern eine wichtige Rolle spielt. Bei den chronischen Vorhofflimmer-Patienten tritt der TASK-1-Kaliumkanal deutlich verstärkt auf und eine daraus resultierende deutliche Stromzunahme in den Herzmuskelzellen führt zu einer starken Verkürzung des Aktionspotenzials auf Vorkammerebene. Diese Aktionspotenzial-Verkürzung ist entscheidend für die Entstehung von Vorhofflimmern. Unterbricht man die erhöhten TASK-1-Ströme, normalisiert sich die Aktionspotenzialdauer auf Werte von Patienten ohne Vorhofflimmern. Umgekehrt verhält sich der Mechanismus in den Herzmuskelzellen von Herzschwächepatienten: niedriges TASK1-Level bei Abnahme des TASK-1-Stroms und eine Verlängerung der Aktionspotenzialdauer. Für die Herzmedizin ist dieses Muster ein Ansatz für das Wirkprofil neuer pharmakologischer Therapien.

Jedes Jahr werden in Deutschland fast 445.000 Patienten mit Herzschwäche in eine Klinik eingewiesen, weil sich ihre Erkrankung verschlimmert hat. Forschung zur besseren Versorgung von Patienten mit Herzschwäche ist deshalb unverzichtbar. Die Arbeit des Herzspezialisten PD Dr. Karl Toischer vom Herzzentrum des Klinikums der Georg-August- Universität Göttingen widmet sich Ursachen der Herzschwäche, die in Verbindung mit gefährlichen Herzrhythmusstörungen stehen können. Dabei sind insbesondere Erkenntnisse über Störungen des Calciumstoffwechsels in den Herzmuskelzellen sehr wichtig. Speziell geht es um Fragen wie: Wie wirken sich solche Störungen auf den Krankheitsverlauf der Herzschwäche aus? Welche Komplikationen folgen daraus? Die Arbeit des Göttinger Forschers mit dem Titel Role of sarcoplasmic reticulum calcium leak in heart failure liefert einen wichtigen Baustein zur Beantwortung dieser Fragen.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) müssen meist mehrere Medikamente einnehmen. Kommen Begleiterkrankungen hinzu, wächst die Zahl der Medikamente weiter. Über die Wechselwirkungen zwischen Herzmedikamenten und Medikamenten gegen Schmerzen ist wenig bekannt. Da die sogenannten NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika) wie Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Coxibe nicht nur zu Magenblutungen führen, sondern auch Herz und Niere schädigen können, verordnen die Ärzte seit einigen Jahren stattdessen häufig Medikamente mit dem Wirkstoff Metamizol (z.B. in: Novaminsulfon Lichtenstein, Novalgin). Wie diese Medikamente bei KHK wirken, wenn die Patienten ASS einnehmen, ist offen. Gegenstand der Arbeit von Dr. Polzin sind Wechselwirkungen und Wirkungsrisiken in der Therapie von Patienten mit KHK.

Vorhofflimmern ist mit etwa 1,8 Millionen Betroffenen die häufigste Herzrhythmusstörung und verursacht ca. 30 000 Schlaganfälle pro Jahr in Deutschland. In der linken Herzvorkammer (Vorhof), vor allem im Vorhofohr (kleiner Blindsack am Vorhof), entstehen beim Vorhofflimmern vermehrt Blutgerinnsel. Diese können, vom Blutstrom mitgeschleppt, Arterien im Gehirn verschließen und so einen Schlaganfall verursachen. Vorhofflimmern kann in vielen Fällen durch eine Katheterablation, bei der Vorhofgewebe verödet wird, dauerhaft beseitigt werden. Eine seltene Nebenwirkung dieser Therapie ist, dass dabei Schlaganfälle ausgelöst werden können. In seiner Forschungsarbeit konnte Dr. Kosiuk belegen, dass die anatomische Beschaffenheit des linken Vorhofohrs einen Einfluss auf das Risiko für die Bildung von Thromben bei einer Ablationstherapie hat. Dabei unterscheidet man vier Kategorien: Kaktus (Cactus), Hühnerflügel (Chicken wing), Windsack (Windsock) und Blumenkohl (Cauli - flower). Dieses Modell zur Abschätzung des individuellen Schlaganfallrisikos durch Thrombenbildung während einer Katheterablation – anhand anatomischer Eigenschaften des linken Vorhofohrs – ist bisher einmalig und ein innovativer Beitrag zur Schlaganfallbekämpfung bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Wenn die Aortenklappe so verengt ist, dass ein Klappenersatz notwendig wird, gab es lange dafür nur eine Möglichkeit: die Operation. Da es jedoch sehr alte und sehr kranke Patienten gibt, die nicht operiert werden können, weil die Herzchirurgen das Risiko als zu hoch ansehen, wurde ein Verfahren entwickelt, bei dem die neue Herzklappe mittels Kathetertechnik eingesetzt wird: die kathetergestützte Aortenklappen - implantation (TAVI). Damit verfügt die Herzmedizin seit rund zehn Jahren über eine neue minimal-invasive Therapiemöglichkeit für diese Risikopatienten. Jedoch stellen Herzspezialisten bei den oftmals hochbetagten und schwerkranken TAVI-Patienten in der Nachbeobachtung fest, dass trotz der neuen TAVI-Methode eine erhebliche Sterblichkeit sowohl direkt nach dem Eingriff als auch längere Zeit danach besteht. Um gerade bei gebrechlichen Patienten den zu erwartenden Nutzen einer TAVI und die durch den Eingriff bedingte Sterblichkeit und das Langzeitüberleben genauer berechnen zu können, haben Dr. Puls und Kollegen im Rahmen einer Studie ein Verfahren entwickelt, das der Vorhersage einer erhöhten Erkrankungshäufigkeit und Sterblichkeit nach einer TAVI dient. Für die Risikoabschätzung wird erstmals der Grad der Gebrechlichkeit des Patienten nach dem sogenannten Katz-Index herangezogen.

Neue Einblicke in die Entzündungsprozesse, zu denen es während der Wundheilung nach einem Herzinfarkt kommt, konnten durch die Forschungsarbeit CD73 auf Granulozyten und T-Zellen schützt das Herz vor unkontrollierter Entzündung in der Wundheilungsphase nach Infarkt von Dr. Bönner gewonnen werden. Durch die vorliegenden Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die Unterbrechung eines bestimmten Stoffwechselwegs, bei dem das Enzym CD73 eine entscheidende Rolle spielt, zu einer überschießenden Entzündungsreaktion und zu einer verschlechterten Pumpleistung des Herzens nach einem Infarkt führt. Das Enzym CD73 kommt in hoher Dichte auf der Oberfläche von Immunzellen vor und vermittelt an Ort und Stelle die Bildung von antientzündlichem Adenosin aus Adenosinmonophosphat (AMP). Dieses besitzt eine wichtige regulatorische Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und bei autoimmunologischen Erkrankungen. Das Fehlen von CD73 führt beim Menschen zu einer arteriosklerotischen Gefäßerkrankung. An gentechnisch veränderten Mäusen konnte nun gezeigt werden, dass das Fehlen von CD73 nach Infarkt zu einer fortschreitend verschlechternden Herzfunktion führt und mit einem Ödem sowie einer anhaltendenden Entzündung einherging. Die Wundheilungsstörung war von einer verstärkten Immunreaktion gekennzeichnet. Auch kam es u.a. zu einer Ausdehnung des Infarkts. In Studien an Mäusen konnte belegt werden, dass sich nach Transplantation von CD73 tragenden Entzündungszellen die Wundheilung wieder normalisierte.

Bei Herzkatheteruntersuchungen kommen Röntgenkontrastmittel zum Einsatz, wenn Herz und Herzgefäße mittels einer Koronarangiographie dargestellt werden. Diese Kontrastmittel können die Funktion der Nieren des Patienten verschlechtern. Insbesondere Patienten mit einer vorgeschädigten Niere sind gefährdet, nach Kontrastmittelgabe eine kontrastmittel-induzierte Nierenschädigung (kurz KIN für kontrastmittelinduzierte Nephropathie) zu entwickeln. Inwiefern sich die Zahl der KIN-Fälle senken lässt, indem man die Nieren auf eine kommende Durchblutungsstörung vorbereitet – in der Fachsprache Präkonditionierung genannt – ist Gegenstand der Forschungsarbeit von PD Dr. med. Fikret Er, Herzzentrum des Universitätsklinikums Köln. In der Studie Ischämische Präkonditionierung zur Verhinderung der Kontrastmittel-induzierten Nephropathie wird untersucht, ob die Präkonditionierung bei Patienten mit vorgeschädigten Nieren, denen eine Herzkatheteruntersuchung bevorsteht, vor einem Kontrast mittel schaden schützt. Fazit der Studie: Durch eine Präkonditionierung vor Kontrastmittelgabe lassen sich die Folgen der Kontrastmittelgabe auf die Nieren deutlich reduzieren, zumindest bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion